Ce știm și ceea ce am dori să învățăm

• 223 de milioane de oameni suferă de dermatită atopică, dintre care aproximativ 43 de milioane au între 1 și 4 ani, evidențiind o prevalență semnificativă în rândul copiilor mici.Pe lângă impactul asupra copiilor și a celor care îi îngrijesc, dermatita atopică poate afecta negativ dezvoltarea, educația și activitățile zilnice ale acestora. Dermatita atopică este, de asemenea, adesea precursorul alergiilor alimentare, rinitelor alergice și astmului. Mulți adulți și adolescenți cu dermatită atopică suferă de comorbidități psihologice, cum ar fi retragerea socială, anxietatea si depresia. În plus, dermatita atopică poate duce la deprecierea capacității de muncă și implicit la o povară financiară.

• Fiziopatologia de bază în dermatita atopică a fost supusă multor cercetări, sugerând o interacțiune complexă între genetică, tulburările imunologice, afectarea barierei cutanate și factorii de mediu. În ultimii ani s-au înregistrat progrese considerabile în tratarea dermatitei atopice inclusiv a formelor severe. Nu sunt date suficiente despre câți oameni au dermatită atopică, despre severitatea ei, în care locaţii geografice, sub care circumstanțe de mediu, de ce au nevoie pentru tratamentul lor și cum este tratată. Este esențial să colectăm și să combinăm aceste cunoștințele cu constatări fundamentale asupra patogenezei dermatitei atopice, pentru a îmbunătăți îngrijirea sănătății și a se dezvolta tratamente și metode noi de prevenirea bolilor.

• Dermatita atopică (DA) este o afecțiune inflamatorie cronică a pielii caracterizată prin prurit intens, leziuni eczematoase și un curs evolutiv recidivant.

• Se prezintă cu o mare eterogenitate clinică.

• Mecanismele patogenice subiacente implică o interacțiune complexă între o barieră cutanată disfuncțională, dereglarea imună, disbioza microbiomului, factorii genetici și factorii de mediu. Toate aceste interacțiuni modelează peisajul endotipurilor și fenotipurilor DA. Endotipul este un termen strâns corelat cu mecanismele patogenice fundamentale implicate în geneza inflamației din DA, iar fenotipul este un termen care indică, în principal, o asociere de manifestări clinice.

• În „era epidemiei alergice”, rolul alergiei alimentare în prevenirea și gestionarea dermatitei atopice este o „pagină” recent explorată. Dovezile tot mai mari susțin că dermatita atopică predispune la alergii alimentare și nu invers, în timp ce alergenii alimentari sunt presupuși ca fiind unul dintre factorii declanșatori ai exacerbărilor dermatitei atopice.

• Managementul dermatitei atopice ar trebui să se concentreze pe îngrijirea pielii combinată cu tratamente topice și/sau sistemice; în orice caz, în prezența unei alergii alimentare suspectate, trebuie efectuată o evaluare aprofundată a alergiei.

• Dietele de eliminare a alimentelor în cazurile de alergie alimentară pot avea un efect benefic asupra morbidității dermatitei atopice; cu toate acestea, dietele prelungite, inutile sunt descurajate, deoarece pot duce la pierderea toleranței și pot crește riscul de alergie alimentară mediată de IgE.

• Strategiile de prevenire a dermatitei atopice cu utilizarea de emolienți topici și agenți antiinflamatori, precum și introducerea timpurie a alergenilor alimentari la sugarii cu risc ridicat par promițătoare în gestionarea și prevenirea alergiei alimentare la pacienții cu dermatită atopică.

• Alergia alimentară este definită ca o reacție de hipersensibilitate alimentară mediată de mecanisme imunologice, în timp ce termenul de alergie alimentară mediată de IgE este utilizat atunci când este subliniat rolul anticorpilor IgE în producerea ei.

• Sensibilizarea alimentară se referă la producerea de IgE specifice alergenului alimentar, dar nu este sinonimă cu alergia alimentară, deoarece persoanele pot produce IgE specifice la alimente fără a prezenta simptome la expunere. Prin urmare, sensibilizarea este o condiție prealabilă, dar nu este sinonimă cu alergia alimentară. Sensibilizarea la alergenii alimentari poate fi identificată prin testări cutanate sau imunotestări în vitro ( teste serologice) pentru IgE specifice la extracte cu alergeni sau componente alergenice.

• Nu numai alergia alimentară mediată de IgE, ci și alte endotipuri de alergie alimentară (fie non-IgE mediată sau mixtă) sunt implicate fie în exacerbări, fie în producerea dermatitei atopice complicând  și mai mult peisajul interacțiunii complexe dermatită atopică-alergia alimentară.

Cât de atopică este dermatita atopică?

Definirea atopiei în dermatita atopică

Termenul de atopie provine din lumea greacă „atopos”, care înseamnă „ fără un loc precis”, iar boala a fost descrisă pentru prima dată ca „dermatită atopică” în 1923 de Cooke și Coca.

 Atopia este definită ca tendința, personală sau familială, de a produce anticorpi IgE ca răspuns la alergenii obișnuiți din mediul înconjurător, urmată potențial de dezvoltarea astmului, rinoconjuctivitei, eczemei/dermatitei atopice și/sau alergiei alimentare. Cu toate acestea, nu toți pacienții cu dermatită atopică prezintă sensibilizare alergică la IgE și, prin urmare, nu sunt atopici. Este bine stabilit că alergia alimentară nu însoțește întotdeauna DA. Aproape 50% dintre copii și 35% dintre adulții cu dermatită atopică sunt sensibilizați la alergenii comuni de mediu și alimente, cu o prevalență variind între 7-80% în rândul diferitelor populații de studiu. În ceea ce privește alergenii alimentari, ratele de sensibilizare la pacienții cu dermatită atopică variază de la 30 la 80%, dar proporțiile reale de alergie alimentară relevante din punct de vedere clinic pot fi mai mici în special în cazul fenotipurile mai puțin severe ale AD . De fapt, 20-30% dintre pacienții cu dermatită atopică , în special cei cu boală ușoară, nu au dovezi de sensibilizare IgE la alergenii alimentari sau simptome care sugerează alergii alimentare. Prevalența alergiilor alimentare la rate semnificativ mai mari în comparație cu populația generală este observată la până la 80% dintre pacienții cu dermatită atopică precoce, severă sau persistentă.

Fenotipurile DA

Fenotipurile dermatitei atopice reprezintă clasificarea în funcție de caracteristicile clinice ale pacienților, cum ar fi prezența sensibilizării la IgE, vârsta de debut a bolii, prezența leziunilor acute sau cronice, distribuția în funcție de vârstă, severitatea bolii sau originea etnică a pacienților. Mai mult, dermatita atopică poate fi clasificată în funcție de nivelurile de IgE în extrinseci sau alergice și intrinseci sau non-alergice. Fenotipul extrinsec clasic (60-80%) se caracterizează prin niveluri crescute de IgE serice, eozinofilie, mutații ale filagrinei și fond atopic fie personal și/sau familial și/sau boli atopice concomitente. Fenotipul intrinsec mai puțin obișnuit (20–40%) este caracterizat prin niveluri normale de IgE, absența sensibilizării IgE și a altor manifestări atopice, debutul întârziat al bolii și mai puțină pierdere de apă transepidermică (TEWL).

European Task Force on Atopic Dermatitis (ETFAD) sugerează o definiție ușor diferită a atopiei pentru a menține atât endotipurile intrinseci și extrinseci asociate cu IgE, cât și cele non-IgE asociate cu dermatita atopică : tendința familială de a dezvolta răspunsuri imunitare generate de limfocitele T helper de tip 2( TH2) împotriva antigenelor din mediul înconjurător.

            Recent, experții nordici în dermatită topică au clasificat DA a adultului în formele ei moderate până la severe în șase profiluri distincte de pacienți care reflectă spectrul fenotipurilor dermatitei atopice la adulți. În această clasificare fenotipică cu șase grupuri, grupul 2 a inclus pacienți cu DA moderată până la severă cu alergii de tip I cu prevalență crescută a alergiilor alimentare din copilărie, astm alergic, rinoconjuctivită și antecedente familiale de boli atopice.

Endotipurile dermatitei atopice

Deși dermatita atopică este considerată o boală predominant de tip 2 (TH2), acum a devenit clar că implicarea altor celule T, cum ar fi TH1, TH17 și TH22, contribuie și ele la patogenia DA. Deși DA pediatrică și cea a adultului împărtășesc căi patogenetice comune, au fost recunoscute anumite diferențe. De altfel, morfologia și distribuția leziunilor din dermatita atopică diferă în funcție de grupele de vârstă.

În concluzie, dermatita atopică este o boală predominant mediată de tipul 2 de limfocite T helper și, deși prezența IgE este frecventă la pacienții cu DA, iar nivelurile ridicate de IgE sunt unul dintre criteriile majore de diagnostic ale DA, nu poate fi caracterizată ca o reacție de hipersensibilitate de tip I și , prin urmare, rolul precis al anticorpilor IgE în boală nu este încă pe deplin elucidat.

Asocierea dintre sensibilizarea alimentară și alergia alimentară cu dermatita atopică

 Pierderea de apă transepidermică și afectarea barierei cutanate

O relație strânsă între dermatita atopică, sensibilizarea alimentară și alergia alimentară, în special în copilărie, este bine stabilită. Disfuncția barierei epidermice și pierderea transepidermică de apă (TEWL) constituie o piatră de temelie în fiziopatologia dermatitei atopice și precedă atât apariția dermatitei atopice, cât și alergia alimentară.

Sensibilizarea alimentară și alergia alimentară în rândul pacienților cu DA

Dermatita atopică este propusă ca un factor de risc major pentru sensibilizarea alergică alimentară și alergia alimentară mediată de IgE, iar apariția acesteia depinde atât de severitatea, cât și de cronicitatea DA. Ratele de sensibilizare alergică la alimente sunt ridicate la pacienții cu DA, dar frecvența alergiei alimentare mediate de IgE confirmată de provocările alimentare orale variază, iar DA mai severă este asociată mai frecvent cu alergia alimentară.

Mecanisme care explică modul în care dermatita atopică promovează sensibilizarea la alergenii alimentari: ipoteza expunerii duble la alergeni

Sensibilizarea la alergenii alimentari poate fi promovată în tractul gastrointestinal, în cavitatea bucală, prin piele și, ocazional, în tractul respirator. Dovezi recente susțin că expunerea timpurie la alergeni prin piele, cu trimitere specială către la pacienții cu dermatită atopică cu alergie la arahide, are ca rezultat sensibilizare și alergie alimentară ulterioară, în timp ce expunerea orală timpurie promovează toleranța, o teorie binecunoscută ca „ipoteza expunerii pe cale duală”.

După pătrunderea alergenilor alimentari, celulele dendritice rezidente în piele captează antigenele invazive și migrează către ganglionii limfatici drenați, unde epitopii peptidici specifici și, ocazional, epitopii carbohidrați din moleculele de alergen sunt procesați în continuare și prezentați celulelor T CD4+ naive. În interiorul ganglionilor limfatici cu prezența IL4 și a citokinelor de tip 2 derivate din endoteliu sau „alarmine” (în principal IL33 și TSLP), are loc o polarizare TH2, iar celulele T CD4+ specifice alergenului produc cantități mari de IL4 și IL13. Ulterior, are loc schimbarea clasei de anticorpi în IgE , fapt ce conduce la producția de IgE specifice alergenului (sIgE) din celulele plasmatice mature. IgE-urile specifice se leagă de receptorii FcεRI cu afinitate mare de pe suprafața mastocitelor și bazofilelor, ceea ce duce la sensibilizare și alergie alimentară ulterioară.

Disbioza microbiomului pielii joacă, de asemenea, un rol în predispunerea disfuncției barierei cutanate și, prin urmare, a sensibilizării epicutanate și a alergiei alimentare clinice. Până la 90% dintre pacienții cu DA sunt colonizați de Staphylococcus aureus ( S. aureus ) și, de fapt, tulpinile patogene de S. aureus sunt prezente mai frecvent în pielea celor cu DA decât la martorii sănătoși. Mai mult, superantigenele produse de stafilococul auriu pot genera un răspuns imun puternic.

Expunerea orală timpurie la alergenii alimentari determină promovarea producției de anticorpi IgG4 și inhibarea răspunsurilor alergene dependente de TH2. Prin urmare, o sensibilizare epicutanată timpurie din cauza pierderii integrității pielii și a pierderii concomitente a toleranței orale poate duce la sensibilizare și alergie alimentară clinică.

O relație strânsă între dermatita atopică (DA) și alergia alimentară, în special în copilărie, este bine stabilită. Sugarii cu DA severă, DA cu debut precoce și cu o durată mai lungă a DA au un risc mult mai mare de alergie alimentară. Pătrunderea alergenilor alimentari prin pielea afectată poate duce la sensibilizare asimptomatică, sensibilizare relevantă clinic și alergie alimentară sau exacerbare întârziată a AD, despre care se crede că nu este mediată de IgE.

Modele de reactivitate clinică la alimente la copiii cu AD

Există trei modele de reactivitate clinică la alimente la copiii cu DA:

(a) reacții de tip imediat (mediate de IgE în primele 2 ore de la consum),

(b) exacerbare întârziată a DA (non-mediate de IgE) și

(c) reacții mixte cu o combinație de caracteristici clinice mediate de IgE și non-IgE.

Reacții de tip imediat (mediate de IgE)

Reacțiile de tip imediat se manifestă fie prin simptome cutanate (urticarie, angioedem, înroșirea pielii), fie, în contextul reacțiilor anafilactice, incluzând și simptome de la nivelul tractului respirator și/sau simptome gastrointestinale și/sau cardiovasculare (tahicardie, aritmii, hipotensiune arterială, stop cardiac). Aceste reacții apar de obicei în primele 2 ore de la consum, variind de la reacții ușoare cu simptome care se rezumă la un singur organ până la anafilaxie severă, care pune viața în pericol.

Exacerbarea întârziată a AD (non-IgE-mediată)

Reacțiile întârziate, care nu sunt mediate de IgE, apar de obicei la 6-48 de ore după consumul alergenilor alimentari implicați, în cele mai multe cazuri, pe măsură ce dermatita atopică se dezvoltă. Modelul de exacerbare întârziată a AD nu este clar definit în DA cu debut la vîrsta adultă. Jumătate dintre pacienții cu alergie alimentară întârziată confirmată prin provocarea alimentară au raportat o scădere semnificativă a exacerbărilor DA după o dietă de eliminare strictă a alimentelor ofensatoare.

Reacții mixte

Până la 40% dintre copii prezintă simptome mai complexe, combinând simptomele mediate de IgE și exacerbarea întârziată non- IgE mediată DA. Frecvența și modelul reactivității clinice variază între pacienții cu DA.

Diagnosticul și Managementul Sensibilizării Alimentare și Alergiei Alimentare la Pacienții cu DA

Sensibilizarea la alergenii alimentari la pacienții cu AD

Sensibilizarea alimentară și alergia alimentară nu sunt sinonime și, prin urmare, nu toți pacienții sensibilizați vor reacționa la expunerea la anumiți alergeni alimentari. Cunoscând ratele ridicate de sensibilizare asimptomatică la alergenii alimentari la pacienții cu DA și că DA este predominant o boală mediată de celulele TH2, IgE fiind mai mult un „spectator” decât un factor real al bolii, gestionarea sensibilizării alimentare și a alergiei la pacienții cu DA poate fi o provocare. În cazul pacienților cu DA și un istoric compatibil de alergie alimentară mediată de IgE, trebuie efectuate proceduri de diagnosticare a alergiilor in vivo și/sau in vitro. Conform ghidurilor internaționale, testele cutanate specifice alimentelor sau dozarea de IgE specifice ar trebui luate în considerare la toți copiii sub 5 ani cu DA moderată până la severă, în special la cei care nu răspund la tratamentul topic .

În lumina rezultatelor studiului Learning Early About Peanut Allergy (LEAP), au fost făcute noi anexe în consensul publicat de National Institutes of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) în ceea ce privește alergia la arahide: (a) La sugarii cu DA severă și/sau alergia la ouă, măsurarea nivelului de IgE la arahide și/sau testare cutanată prick trebuie efectuată înainte de introducerea în dietă; (b) sugarii cu DA ușoară până la moderată nu trebuie testați pentru sensibilizarea la arahide, iar arahidele trebuie introduse în dietă aproximativ la vârsta de șase luni; și (c) sugarii fără DA ar trebui să fie liberi să introducă arahide și alte alimente conform dorinței familiei .

Rolul testelor prick, a testelor patch de atopie, măsurarea in vitro a IgE specifice și măsurarea IgE specifice față de componentele alergenilor alimentari în diagnosticul alergiei alimentare.

Valoarea predictivă negativă a testelor cutanate prick la alimente la pacienții cu DA este de 90–95%, în timp ce valoarea predictivă pozitivă este mai mică de 50%, ceea ce sugerează că aceste teste sunt de mare valoare în excluderea alergiei alimentare. 

Testarea patch de atopie la alergenii alimentari a fost studiată pentru a evalua exacerbările eczematoase non-imediate la copiii cu AD. Deși rezultatele sunt promițătoare, testarea nu este încă standardizată și nu este sugerată în diagnosticul de rutină al alergiei alimentare la pacienții cu DA . 

Mai recent, nivelurile specifice de IgE și modelul de reactivitate la componentele moleculare din alergenele alimentare au fost propuse pentru a distinge subiecții cu DA alergici la alimente  de cei toleranți.

Rolul eliminării și reintroducerii anumitor alimente în diagnosticarea alergiilor alimentare

În cazul exacerbarii DA din cauza unui potențial alergen alimentar, în absența unei reacții mediate de IgE, o dietă de eliminare este încă recomandată de ghidurile recente ale Academiei Europene de Dermatologie și Venereologie. Datorită unui potențial efect placebo, care poate însoți eliminarea, se sugerează o reintroducere după o perioadă scurtă de timp în care se observă o îmbunătățire pentru a confirma diagnosticul, iar apoi, ar putea urma o dietă strictă de eliminare atâta timp cât hidratarea pielii este asigurată ca prim pas al standardului de îngrijire.

Dietele de eliminare în AD: efect favorabil sau nu? 

Dietele de eliminare pot avea un efect benefic asupra severității DA

S-a sugerat că dietele de eliminare bazate pe provocări alimentare orale pozitive reduc severitatea simptomelor dermatitei atopice reticente. Această strategie poate fi implementată în cazul în care un anumit aliment este un posibil declanșator cronic sau în cazul unei alergii alimentare mediate de IgE confirmate. Datele respective indică o îmbunătățire cu 60-80% la acești pacienți, după cum evoluția DA este evaluată de suprafața pielii afectată, insomnie, utilizarea antihistaminicelor și prurit .

Dietele de eliminare pot crește riscul de alergie alimentară la pacienții cu DA

Există dovezi ample că eliminarea unui aliment consumat anterior la pacienții cu DA poate duce la alergie alimentară mediată de IgE la reintroducere, deoarece subiecții sensibilizați pot pierde toleranța imună. În plus, dietele de eliminare, în special la pacienții cu sensibilizări multiple la alimente, au fost asociate cu riscuri nutriționale, eșec ulterior de creștere și deficiențe nutriționale  și în timp există și un impact substanțial asupra calității vieții legate de sănătatea pacienților și a familiilor acestora. În mod concludent, dietele de eliminare ar trebui să fie adaptate nu numai pentru a îmbunătăți severitatea DA, ci și pentru a evita efectele negative, de la riscuri nutriționale până la reacții alergice care pun viața în pericol. Astfel, ar trebui luată o decizie bine echilibrată în cazul în care un aliment este identificat în mod clar ca declanșator de exacerbare a DA și după informarea pacientului și a familiei cu privire la beneficiile limitate, dar existente și potențialele daune ale unei diete de eliminare.

Există o modalitate de a interveni în relația dintre alergia alimentară și dermatita atopică?

În ceea ce privește strategiile preventive pentru alergia alimentară și DA, studiile s-au concentrat pe restabilirea precoce a deteriorării barierei cutanate și/sau introducerea timpurie a alergenilor alimentari la copiii cu risc crescut pentru a promova toleranța alimentară. 

În ciuda rezultatelor controversate ale studiilor controlate randomizate existente, rezultatele preliminare promițătoare recente susțin ipoteza că tratamentul susținut precoce al DA la sugarii cu risc ridicat poate nu numai să prevină dezvoltarea DA, ci și să reducă ratele de sensibilizare alimentară și alergie alimentară.

În mod concludent, s-a demonstrat că introducerea timpurie a alergenilor alimentari și în special al arahidelor reduce ratele de alergie alimentară atribuite unor alergeni alimentari specifici, dar nu a fost demonstrat niciun efect în cursul DA de-a lungul timpului. Astfel, strategia de introducere timpurie a alergenelor alimentare în alimentația sugarilor poate avea un efect benefic în reducerea incidenței alergiilor alimentare, dar posibilele efecte asupra DA sunt încă de descoperit prin studii clinice randomizate bine concepute.

Concluzii

Există o interacțiune complexă între alergia alimentară și dermatita atopică, cu dovezi tot mai mari care susțin că dermatita atopică joacă un rol  de cauzalitate a alergiilor alimentare și nu invers. Dermatita atopică este o afecțiune inflamatorie cronică a pielii, iar alergia alimentară este doar unul dintre potențialii ei declanșatori. Îngrijirea pielii ar trebui să fie întotdeauna o prioritate atunci când se evaluează o eczemă dificil de tratat. În cazul în care este necesar un tratament alergic, acesta trebuie făcut cu atenție și într-o manieră țintită, deoarece sensibilizarea asimptomatică este destul de comună. Rolul provocărilor alimentare orale este din nou standardul de aur în diagnosticarea alergiei alimentare, iar medicii care fac parte din echipa multidisciplinară care se ocupă cu gestionarea cazurilor de DA ar trebui să aibă în vedere că, în cazuri selectate de DA, este necesar să se evalueze pacienții pentru alergie alimentară, mai ales când alergia de tip imediat nu este susținută de evaluarea clinică. Deși au fost în prim-plan de zeci de ani, se crede că dietele de eliminare au beneficii limitate și potenţiale daune în gestionarea DA. Prin urmare, ar trebui luată o decizie bine echilibrată atunci când vine vorba de evitarea unui potențial alergen pentru a controla DA. Medicii ar trebui să fie întotdeauna conștienți de faptul că, pentru a îmbunătăți DA, evitarea unui aliment tolerat anterior îl poate transforma într-un alergen care poate pune viața în pericol. Prin urmare, dietele de eliminare prezintă mai multe riscuri decât beneficii dacă nu sunt utilizate în cazurile de DA bine selectate. 

Surse bibliografice:

1. Papapostolou N, Xepapadaki P, Gregoriou S, Makris M. Atopic Dermatitis and Food Allergy: A Complex Interplay What We Know and What We Would Like to Learn. J Clin Med. 2022;11(14):4232. Published 2022 Jul 21. doi:10.3390/jcm11144232
2. https://www.eczemacouncil.org/assets/docs/global-report-on-atopic-dermatitis-2022

• https://medicaljournalssweden.se/actadv/article/view/1633/2916